У людей через дальних родственников можно определить гены, которые по-разному влияют на нас с отцовских или материнских хромосом.
У большинства генов в нашем геноме есть как минимум две копии – по одной на каждой хромосоме из пары. Как известно, у человека 23 пары хромосом – эти пары образуются при слиянии половых клеток от отца и матери, которые несут по одинарному (гаплоидному) хромосомному набору. Если, к примеру, взять ген инсулина, то он у человека находится на 11 хромосоме, но поскольку 11 хромосома в наших клетках парная, то ген будет в двух копиях: одна копия на 11 хромосоме, которая пришла от отца, вторая копия – на 11 хромосоме, которая пришла от матери.
Копии гена не обязательно будут идентичны. Часто это генетические варианты, или аллели, которые выполняют одну и ту же работу, но в то же время имеют некоторые отличия (отличия могут сказываться на активности гена, на работе белка и пр.). Стоит добавить, что хромосомы в парах называются гомологичными хромосомами, однако среди них есть особый случай – половые хромосомы X и Y. Их назвать гомологичными нельзя: гены «игрека» – это гены «игрека», а гены «икса» – это гены «икса» (хотя нужно уточнить, что у X и Y есть участки взаимного соответствия, то есть гомологичные друг другу).
Но X и Y – особый случай. В остальных парах хромосом одни и те же гены расположены в одном и том же порядке, и управление генами в них обычно согласовано. То есть если ген А работает на хромосоме от матери, то он работает и на хромосоме от отца; если ген В отключается на хромосоме от матери, то точно так же он отключается на хромосоме от отца. Но есть гены, с которыми всё происходит иначе: у них работает либо только отцовская, либо только материнская копия. Это называется генным импринтингом – когда активность гена зависит от его происхождения, от того, от какого родителя он пришёл. Речь не о каких-то специфически мужских или женских генах: один и тот же вариант (аллель) одного и того же гена будет молчать, если находится, скажем, на отцовской копии 11 хромосомы, и будет работать, если окажется на материнской копии. Но если речь идёт о женском организме, то обе эти копии, отцовская и материнская, для её детей будут уже только материнскими; прежде отцовский вариант гена станет материнским, соответственно, его активность в следующем поколении будет определяться материнским происхождением.
И сами импринтируемые гены, и механизмы импринтинга активно изучаются, но изучают их преимущественно на животных – в экспериментальных скрещиваниях у них сравнительно просто проследить за происхождением копий генов и сопоставить их происхождение с их активностью. Но вовсе не обязательно гены, которые подвергаются импринтингу, скажем, у мышей, будут теми же самыми, которые подвергаются импринтингу у людей. С людьми же эксперименты с управляемым скрещиванием не поставишь. Можно сравнить геномы родителей и детей, сопоставив ДНК последовательности с активностью генов и физиологическими признаками. Но даже в больших геномных базах данных бывает трудно найти тех, кто сдавал ДНК на анализ всей семьёй.
Сотрудники Университета Лозанны вместе с коллегами из научных центров Финляндии, Норвегии и Эстонии разработали статистический метод, которые позволяет определить материнское или отцовское наследование по генетическим данным от других родственников. То есть если у индивидуума прочли его собственный геном и геном двоюродного дяди, тёти, или племянников, то с помощью многоступенчатого статистического аппарата можно определить, от кого из родителей к этому индивидууму пришёл конкретный вариант того или иного гена.
Метод анализирует определённый ген в контексте другой генетической информации. Так, мужчинам X-хромосома всегда достаётся от матери, равно как и митохондриальная ДНК (у энергетических клеточных органелл митохондрий есть своя ДНК, а в оплодотворённой яйцеклетки остаются только её собственные митохондрии, которые были в ней до оплодотворения). Анализируя статистические взаимосвязи разных участков генома у неблизких родственников, можно понять, какой фрагмент ДНК достался человек от матери, а какой отца. Эту работу выполнили на данных более 230 тыс. человек.
Исследователи не просто восстанавливали материнско-отцовские линии наследования, но проверяли, как они связаны с физиологическими особенностями людей и их медицинской историей. Физиологические признаки обычно очень сложны в том смысле, что зависят от множества генов, влияющих друг на друга. Именно о таких признаках идёт речь в статье в Nature. Сложных признаков выбрали 59, среди них был и рост, и уровень жировых отложений в разных частях тела, и уровень разных липидов в крови, и т. д. С ними сравнивали более 14 тыс. так называемых белковых количественных локусов, то есть участков в ДНК, которые определяют количество белка (и это не только гены, которые непосредственно кодируют тот или иной белок, но и другие последовательности в ДНК, которые на синтез этого белка влияют).
В итоге удалось найти более тридцати примеров того, как сложный признак зависит от генов (точнее, от участков ДНК) с родительским эффектом – то есть когда физиологическая особенность по-разному проявляется в зависимости от того, от матери или от отца пришёл тот или иной генетический кусок. Чуть более чем в половине случаев это были уже известные прецеденты родительского влияния, и сейчас их удалось подтвердить новым методом и новой статистикой.
Более трети признаков проявлялись противоположным образом в зависимости от материнского или отцовского наследования. Например, если некий комплекс генетических вариантов оказывался на отцовской копии хромосомы, то вероятность диабета второго типа повышалась на 14%, если те же генетические варианты приходили на материнской хромосоме, вероятность диабета падала на 9%. Многие из таких последовательностей с противоположным эффектом расположены на 11 хромосоме, на которой вообще находится много генов, связанных с обменом веществ и развитием. Другой пример – вариант гена KLF14, сидящего в 7 хромосоме: если этот вариант сидит в материнской копии 7 хромосомы, ребёнок в младенческом возрасте будет весить больше, чем когда тот же вариант KLF14 будет на отцовской копии «семёрки».
В данном случае исследователи не обсуждают, на какой хромосоме гены работают, а на какой – нет. Речь пока идёт только о родительских эффектах в проявлении тех или иных признаков, а молекулярные механизмы эффектов нужно изучать дополнительно и другими методами. То, что родительские эффекты противоположны, в общем-то, не новость, и это часто объясняют разными эволюционными интересами полов. Например, если говорить о вынашивании потомства, то для отца важно, чтобы дети получились как можно крепче и здоровее, а значит, им нужно обеспечить максимально выгодный старт; для матери же важно пережить эту беременность, выкормить детёныша, а потом иметь возможность родить ещё.
Два года назад мы писали про ген Igf2, который, будучи на отцовской хромосоме, понуждает мать делиться с эмбрионом питательными веществами; если же отцовский Igf2 перестаёт работать, мать сажает эмбрион на голодный паёк. Но даже если не углубляться в эволюционные проблемы, то всё равно понятно, что информация о родительском эффекте и механизмах импринтинга может нам очень и очень пригодиться в практическом смысле. В конце концов, выше шла речь о диабете второго типа, и если мы хотим точно оценивать его вероятность, то тут хорошо бы знать, на материнской или отцовской хромосоме сидят варианты генов, влияющие на обмен веществ.