Кто виноват в шизофрении?

Проведено самое масштабное исследование шизофрении: о его результатах и вкладе российских генетиков в эту работу рассказала доктор биологических наук Вера Голимбет.

Шизофрения — одно из тех психических заболеваний, о котором наслышаны все. Но вот отчего это заболевание случается и какие звенья мозговой механики при этом ломаются, до сих пор неясно даже врачам. Неясность биологической природы влечет за собой неопределенность диагноза, поэтому в него можно втиснуть все что угодно, от инакомыслия, чем вовсю пользовалась карательная советская психиатрия с замечательным диагнозом «вялотекущая шизофрения», до аутизма, который еще недавно по достижении человеком 18 лет вдруг превращался в шизофрению.
Если неясна биологическая природа заболевания, то и как лечить — тоже неясно. Поэтому до сих пор шизофрению лечат теми же методами, что и 60 лет назад, а именно — лекарствами-антипсихотиками, или нейролептиками. Они подавляют, тормозят процессы возбуждения в центральной нервной системе, гасят психозы, в том числе галлюцинации, паранойю. Но это только часть симптомов шизофрении. При этом интеллектуальную деятельность, социальное поведение нейролептики не только не улучшают, а напротив, тормозят. А как было недавно показано, в высоких дозах приводят к уменьшению объема мозга. Никакого принципиально нового лечения за это время не придумано.
Шизофрения поражает в среднем каждого сотого жителя планеты. Она чаще возникает в подростковом и молодом возрасте, до 20 лет. Экономическое бремя шизофрении, например, в США, составляет $60 млн, а для России оно просто не посчитано.
Поскольку шизофрения в большой степени зависит от наследственности, ее генетической природой ученые озаботились не вчера. Так, в исследовании, опубликованном в Nature полгода назад, методами полного секвенирования (прочтения ДНК) геномов больных и здоровых добровольцев удалось выявить около 30 мутаций, связанных с шизофренией. Последнее исследование, результаты которого опубликованы в последнем выпуске Nature, отличается гораздо большей масштабностью. В нем приняли участие и российские исследователи из Института молекулярной генетики РАН и Научного центра психического здоровья РАМН.
Ученые проанализировали почти 37 тысяч образцов ДНК больных шизофренией в сравнении с 113 тысячами ДНК здоровых людей, причем как европейского, так и азиатского происхождения.
Это результат нескольких лет исследований Рабочей группы по шизофрении Психиатрического геномного консорциума (Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium) — международной, мультидисциплинарной коллаборации, основанной в 2007 году. В него входят порядка 500 исследователей из более 80 организаций 25 стран. Координируют работу специалисты Института Брода Массачусетской больницы общего профиля.
Ученые применили метод так называемого полногеномного поиска ассоциаций (GWAS). Два слова о том, что это такое. На всем протяжении генома (то есть ДНК) расположены участки, в которых один нуклеотид может быть заменен на другой, — это так называемые полиморфные участки. У разных людей они могут отличаться. Это однонуклеотидный полиморфизм (SNP) — то же, что точечные мутации. Так вот, вариации этих участков генома сравнивают в популяции здоровых людей и в популяции пациентов с каким-либо заболеванием. И находят, какие именно вариации (SNP) ассоциированы с данным заболеванием.
Рассмотрев почти 10 миллионов таких вариаций, генетики выявили 108 из них, которые чаще встречаются в группе больных и, следовательно, связаны с шизофренией. Причем 83 из них до сих пор не были известны.
Большая часть генов, в которых обнаружены эти вариации, работают в мозге, они связаны с функциями нейронов и синапсов. В частности, эти гены обеспечивают синаптическую пластичность, необходимую для обучения и памяти, и отвечают за работу ионных кальциевых каналов, вовлеченных в передачу нервных сигналов. Мутация в каком-то одном гене вызывает каскад изменений в так называемых сигнальных путях, цепочках биохимических реакций.
Выяснение этих путей поможет найти мишени для действия лекарств, чтобы эти изменения скорректировать. В числе прочих ученые нашли связь между шизофренией и геном рецептора нейромедиатора дофамина (DRD2), а также генами, вовлеченными в метаболизм нейромедиатора глутамата. И то и другое вещество — важнейшие передатчики нервного сигнала в синапсах — контактах между нейронами.
Таким образом, биологическая картина шизофрении стала гораздо более полной. В частности, подтвердилась связь этой болезни с иммунными нарушениями, потому что среди ассоциированных с шизофренией генов оказалось много генов иммунной системы.
Об участии в работе российских ученых рассказала доктор биологических наук, руководитель лаборатории клинической генетики Научного центра психического здоровья РАМН Вера Голимбет.
— Какую часть работы выполняли вы и ваши коллеги?
— Наша часть заключалась в том, что мы формировали выборку больных шизофренией и выборку здоровых людей без психических заболеваний, брали образцы ДНК и готовили их к генотипированию.
— Сколько было российских больных?
— Порядка 500 человек в каждой группе — больных и здоровых.
— В чем основные особенности данной работы?
— Это метаанализ большого количества исследований больных из разных этнических групп. Ученые, проводящие их, объединились в большой международный консорциум по исследованию шизофрении. И удалось собрать самое большое количество данных, на самой большой выборке, чем когда-либо.
— А на какой базе проводили генотипирование?
— Генотипирование, в том числе и наших образцов, проводили на биочипах, этим методом можно определить сразу большое количество генетических полиморфизмов. Этим занималась исландская фирма deCode.
— Вы ведь в лаборатории клинической генетики тоже проводите генотипирование?
— Да, но не на таком уровне. Сегодня большие международные исследования — это общая практика, потому что они становятся все дороже и дороже, и это единственный путь изучения заболевания с такой сложной и неясной этиологией, как шизофрения.
— Какие из полученных результатов вы считаете самыми интересными?
— Удалось доказать, что гены дофаминовой системы и глутаматной системы имеют связь с шизофренией. Это хорошее подтверждение других исследований. Найдено также и много других генов, ассоциированных с шизофренией, среди них гены иммунной системы.
— Могут ли на основе этих данных появиться новые средства лечения?
— Все исследования проводятся затем, чтобы найти новые молекулы, которые поражаются болезнью, и на основании этого разработать новые средства лечения. Это основная цель. Но период от лаборатории до лекарства достаточно долгий. Эта работа очень важна, потому что она обобщила и вывела на новый уровень наши знания о генетической природе шизофрении.